ГС Hedgehog сигнального пути человека

ВВЕДЕНИЕ. Молекулярно-генетические и медико-биологические исследования с использованием современных методов и технологий генерируют огромные объемы разнородной, включающей в том числе и данные, полученные при изучении различных аспектов такого фундаментального процесса как морфогенез, результатом которого является создание сложной архитектоники организма. Понимание механизмов морфогенеза необходимо не только для ответа на один из самых глубоких вопросов биологии - как из единственной клетки возникает сложнейший пространственно организованный многоклеточный организм, но и для объяснения механизмов регенерации тканей, причин возникновения врожденных аномалий, патологических состояний различной этиологии, в том числе и онкологических заболеваний. Огромные объёмы разрозненных экспериментальных данных нуждаются в дальнейшей систематизации и анализе, что необходимо для целостного понимания молекулярно-генетических механизмов регуляции передачи межклеточных сигналов.

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ ГС И ЕЕ ФРАГМЕНТОВ. Сеть содержит информацию о 56 генах, 504 белках, 126 миРНК и 1412 взаимодействиях разного типа между её элементами. Общий вид сети представлен на рисунках Ж.7 и Ж.8.

Рисунок Ж.7 Реконструированная генная сеть Hegdehog сигнального пути человека

Рисунок Ж.8 Гены, белки и микроРНК реконструированной генной сети Hegdehog сигнального пути человека, имеющие наибольшее количество связей в сети. Цифры в скобках обозначают количество связей в сети

МЕТОДЫ РЕКОНСТРУКЦИИ. Реконструкцию генной сети и поиск регуляторных контуров (генных сетей меньшей размерности осуществляли с помощью компьютерной системы ANDSystem, которая с использованием методов искусственного интеллекта автоматически извлекает знания из текстов научных публикаций и фактографических баз данных и через модуль ANDVisio осуществляет визуализацию результатов в виде графа генной сети.

ИНФОРМАЦИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ДЛЯ РЕКОНСТРУКЦИИ ГЕННОЙ СЕТИ. Список генов, входящих в Hedgehog сигнальный путь человека, получен из базы данных KEGG (https://www.genome.jp/kegg/).

ОПИСАНИЕ ГЕННОЙ СЕТИ. Генная сеть включает 56 генов, 504 белка, 126 микроРНК. Генная сеть содержит 1412 взаимодействия разного типа между элементамисети (генами, белками, микроРНК). Функционирование сети регулируется семью регуляторными контурами: 3 из них регулируют внутриклеточные взаимодействия между компонентами НН, а 4 – межклеточные взаимодействия. Первая группа, определяющая характер некоторых взаимодействий внутри НН пути, сформирована тремя контурами. Первый контролирует взаимодействие между PTCH1 и SMO через положительную обратную. Второй – контур взаиморегуляции генов, кодирующих транскрипционные факторы GLI1/3, – в зависимости от функционального статуса пути может находиться в двух состояниях. При наличии HH сигнала контур работает в режиме взаимоактивации генов через положительные обратные связи. При отсутствии сигнала репрессорная форма GLI3R подавляет транскрипцию генов GLI1/2, и выключает автоактивацию. Таким образом осуществляется поддержание баланса между активаторными и репрессорными формами GLI.

Третий контур группы функционирует с участием двух миРНК - hsa-mir-93 и hsa-mir-378A, регулируя содержание GLI2/3 и SUFU через отрицательные обратные связи (рисунок Ж.9В). Факт участия миРНК, в том числе hsa-mir-93 и hsa-mir-378A в регуляции экспрессии белков HH пути был установлен в работе (Helwak et al., 2013). Анализ реконструированной генной сети HH сигнального пути показал, что гены, кодирующие эти миРНК, являются мишенями для транскрипционных факторов GLI2/3.

Рисунок Ж.9 Схемы взаимной регуляции компонентов трех регуляторных контуров НН сигнального пути. а - взаимная регуляция PTCH1 и SMO; б - авторегуляция GLI1/3; в - регуляция GLI2/3 и SUFU

Вторая группа включает четыре контура - три с положительными обратными связями, осуществляющими автоактивацию пути, и один с отрицательной обратной связью, через который реализуется авторепрессия пути.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ. Реконструирована генная сеть НН сигнального пути человека, включающая 56 генов, 504 белка, 126 миРНК и 1412 взаимодействий между ними. Функционирование сети контролируется семью регуляторными контурами: 3 из них регулируют внутриклеточные взаимодействия между компонентами НН, а 4 – межклеточные взаимодействия (рисунки Ж.9, Ж.10).

Рисунок Ж.10 Авторегуляция НН сигнального пути. а, б, в, регуляторные контуры с положительной обратной связью; г - регуляторный контур с отрицательной обратной связью; СП - сигнальный путь

НОВИЗНА, ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные результаты имеют фундаментальное значение для понимания принципов работы HH сигнального пути у человека и создают основу для прикладных исследований в области биологии развития, медицинской генетики и трансляционной медицины и могут служить платформой для изучения исследования ассоциаций НН сигнального пути с заболеваниями и роли регуляторных контуров в возникновении патологий, что позволит выявить новые мишени для лекарственной терапии широкого круга заболеваний.

НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ. Бухарина Т.А., Бондаренко А.М., Фурман Д.П. Cигнальный путь Hedgehog у человека: описание в базе знаний HH_Signal_pathway_db // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025. V. 29. N 7. P. 978-989 DOI: 10.18699/vjgb-25-103 Wos (Q3), Scopus, РИНЦ, БС1.