ГС взаимодействия цитокинов с белками и генами, ассоциированными с расстройствами аутистического спектра (РАС)

ЦЕЛИ РАБОТЫ. (1) компьютерная реконструкция генной сети цитокиновой регуляции генов и белков, ассоциированных с расстройствами аутистического спектра (РАС), (2) анализ этой генной сети для идентификации цитокинов – перспективных мишеней для иммуномодулирующей терапии РАС. Реконструкция ассоциативной генной сети была проведена для того чтобы выявить и систематизировать регуляторные взаимосвязи между цитокинами, генами и белками, ассоциированными с РАС. Установление роли цитокинов в патогенезе РАС необходимо для реконструкции молекулярно-генетических механизмов, ответственных за формирование РАС, а также для разработки стратегий терапии расстройств аутистического спектра.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Выборка генов, ассоциированных с РАС (234 гена), была извлечена из базы данных SFARI Gene (https://gene.sfari.org). В выборку вошли гены, отмеченные в этой базе данных, как с высокой достоверностью ассоциированные с РАС (категория 1 в соответствии с внутренней системой оценки базы данных). Список генов цитокинов (186 генов) и список генов рецепторов цитокинов (114 генов) были составлены по данным, извлеченным из Human Protein Atlas (HPA) (https://www.proteinatlas.org/) - масштабной базы данных, ориентированной на накопление информации о локализации белков в тканях, клетках и органах человека и их экспрессии (Uhlén et al., 2015).

Для построения генной сети РАС применялась программное обеспечение ANDVisio (Demenkov et al., 2012), использующее для реконструкции и анализа структуры генных сетей данные из базы знаний ANDSystem. Когнитивная система ANDSystem предназначена для автоматизированного анализа научных публикаций и баз данных. В системе применяются механизмы онтологического моделирования, графового анализа и обработки текстов на естественных языках с использованием методов искусственного интеллекта (Ivanisenko et al., 2019; Ivanisenko et al., 2020; Ivanisenko et al., 2022a; Ivanisenko et al., 2024a).

Генная сеть РАС была сформирована путем объединения подсетей, для реконструкции которых использовалась утилита «Pathway Wizard», являющаяся частью программного обеспечения ANDVisio, предназначенного для поиска информации в Базе знаний ANDSystem и визуализации генных сетей в соответствии с заданными шаблонами-запросам. Для построения общей сети РАС было реконструировано пять её подсетей, интегрированных в единый граф.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ. Анализ реконструированной сети РАС выявил 110 цитокинов, регулирующих активность, деградацию и транспорт 58 белков, а также экспрессию 91 гена, которые ассоциированны с РАС (рисунок Ж.12). Были выделены 8 цитокинов: IL-4, TGF-β1, BMP4, VEGFA, BMP2, IL-10, IFN-γ и TNF-α, которые являются мишенями уже одобренных к применению препаратов. Согласно литературным данным, они непосредственно участвуют в развитии и функционировании ЦНС. Так, провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6, IL-2, IL-1β, IFN-γ, VEGFA, IL-17A), экспрессируются активированной микроглией в состоянии классической активации и способствующют развитию нейровоспаления. IL-6, IFN-γ и IL-17A также влияют на эмбриональное развитие мозга и могут развитию РАС при активации материнского иммунного ответа в период беременности).

ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ. Проведенное исследования открывает перспективы для изучения существующих иммуномодулирующих препаратов в контексте терапии РАС.

Рисунок Ж.12 Римскими цифрами обозначены: I) Цитокины, которые регулируют белки и гены, ассоциированные с РАС. II) Белки, ассоциированные с РАС, которые регулируются цитокинами; III) Гены, ассоциированные с РАС, которые регулируются цитокинами; Арабскими цифрами обозначены: 1 - Гены, 2 - Белки, 3 - Экспрессия генов, 4 - Регуляция экспрессии генов, 5 - Регуляция активности белков, 6 - Регуляция деградации белков, 7 - Регуляция транспорта белков.

Таблица Ж.3 – Наиболее значимые вершины в генной сети взаимодействия цитокинов с белками и генами, ассоциированными с РАС

Название цитокина	Степень посредничества*
TNFA	19,3*10^4
IL-6	10,4*10^4
IL-4	10,2*10^4
TGFB1	9,8*10^4
BMP4	9,0*10^4
VEGFA	8,5*10^4
IL-2	7,7*10^4
IL-1B	6,5*10^4
BMP2	5,7*10^4
OSTP	5,5*10^4
IL-10	5,4*10^4
IL-8	4,0*10^4
IFN-γ	3,9*10^4
IL-17	3,1*10^4
IL-15	2,9*10^4

Название цитокина	Степень вершины
TNFA	100
IL-6	69
IL-4	65
BMP4	52
TGFB1	51
VEGFA	51
IL-2	47
IL-1B	46
IL-10	46
BMP2	37
IFN-γ	34
IL-22	32
IL-17	32
OSTP	30
IL-8	29

Таблица Ж.4 – Типы и количество вершин и связей в генной сети взаимодействия цитокинов с белками и генами, ассоциированными с РАС

Тип связи	Количество
Регуляция активности	369
Регуляция деградации	64
Регуляция экспрессии	2772
Регуляция транспорта	65
Экспрессия гена	409

Тип вершины	Количество
Белок	621
Ген	491

НАУЧНАЯ ПУБЛИКАЦИЯ. Леванова Н.М., Вергунов Е.Г., Савостьянов А.Н., Яцык И.В., Иванисенко В.А. Компьютерная реконструкция генной сети цитокиновой регуляции генов и белков, ассоциированных с РАС. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1000-1008. DOI: 10.18699/vjgb-25-195